兩步走”助力真實世界“數據”變“證據”

2021-07-19
 醫藥網7月16日訊 自2020年1月《真實世界證據支持藥物研發與審評的指導原則(試行)》(以下簡稱《指導原則》)發布以來,國家藥監局已連續發布《真實世界研究支持兒童藥物研發與審評的技術指導原則(試行)》《真實世界數據用于醫療器械臨床評價技術指導原則(試行)》《用于產生真實世界證據的真實世界數據指導原則》等多個文件,促進真實世界研究助力藥物研發。
 
  筆者從Clinical Trials網站檢索獲知,截至2021年5月18日,全球已完成的真實世界研究項目共1010個。就國家和地區而言,歐洲、美國、中國包攬前三,已完成真實世界研究項目占全球近80%。就研究主題而言,真實世界研究關注最多的是血管疾病、心臟疾病、精神障礙、精神分裂、呼吸道疾病以及免疫系統疾病共六種(見表)。除已完成的近千項研究外,還有千余項真實世界研究處于正在招募等活躍狀態。
 
  多領域獲益于真實世界研究
 
  首先需要明確的是,藥物臨床研究的主流仍是隨機對照試驗(RCT),真實世界研究更多的是起到補充作用,是對于一些樣本量少、試驗風險高、RCT難以開展的藥物研究的一種補充。相較于國外真實世界研究主要應用于腫瘤及罕見病領域,在我國目前真實世界研究框架下,兒童藥及罕見病用藥、中醫經驗方及醫療機構制劑、高風險植入類醫療器械將大大獲益。
 
  兒童藥及罕見病用藥  兒童藥物研發,需通過適當的研究數據支持藥物在目標年齡段兒童患者中的合理使用。然而,在實際操作中,按照傳統臨床試驗的設計和研究方法,兒童臨床試驗常常難以開展或進展緩慢,導致藥物在兒童中使用的有效性和安全性評價證據不足,從而影響兒科用藥的可及性及使用規范性。因此,真實世界研究作為新研究方法中的一種,已逐步用于支持兒童藥物的研發與審評,為新藥注冊、擴展兒童適應癥、完善兒童劑量方案等提供支持。
 
  罕見病多發于兒童,種類繁多、患病人數較少,與普通兒童藥研發相比,罕見病用藥面臨更多困難與挑戰。針對因科學、倫理或實施等方面的原因而無法開展傳統隨機對照臨床試驗的情況,真實世界數據可以作為單臂研究的歷史或外部對照。
 
  中醫經驗方及醫療機構制劑  對于名老中醫經驗方、醫療機構制劑等已有人用經驗藥物的臨床研發,在處方固定、生產工藝路線基本成型的基礎上,可嘗試將真實世界研究與隨機臨床試驗相結合,探索臨床研發的新路徑??筛鶕a品的特點、臨床應用情況以及數據適用性等方面的考慮,選擇不同的研發策略。例如,可以探索將觀察性研究代替或部分代替常規臨床試驗,用于初步探索臨床療效和安全性。在觀察性研究的基礎上,再通過隨機對照試驗進一步確證已有人用經驗中藥的有效性,為產品的注冊上市提供支持證據。
 
  高風險植入類醫療器械? 高風險植入類醫療器械直接進入人體內,風險極高,難以廣泛開展隨機對照臨床試驗;特別是市場上首次出現的高風險植入類醫療器械,在上市前臨床評價中,難以確認產品的遠期療效和風險,識別罕見嚴重不良事件??衫谜鎸嵤澜鐢祿M行該類產品的上市后研究,評估產品的遠期安全性、有效性,完成產品的全生命周期臨床評價。
 
   “兩步走”完成RWD到RWE
 
  當前,全球醫療健康數據極大豐富并在加速增長。從大規模研究隊列的快速識別和建立,到人工智能輔助的臨床決策支持系統,大數據正在改變著醫學研究與實踐,同時也為真實世界研究提供強有力的數據支持。真實世界數據(RWD)是真實世界證據(RWE)的基礎,沒有高質量且適用的真實世界數據,真實世界證據就無從談起。因此,從真實世界數據到真實世界證據的轉化成為該類研究的重要一環。
 
  就目前真實世界研究現狀而言,RWD向RWE的轉化存在兩大難題:一是雖有海量數據但質量不高;二是各自為據、共享性較差。要想解決上述難題,需“兩步走”,即標準先行,再打通院內及院外。
 
  標準先行  根據《指導原則》等相關文件,真實世界數據的潛在來源包括但不限于衛生信息系統、醫保系統、疾病登記系統、前瞻性研究設計中主動收集的反映患者健康狀況的數據等。高質量的真實世界數據(可作為真實世界證據)應符合以下幾點要求:研究環境和數據采集接近真實世界、合適的對照、更全面的效果評價、有效的偏倚控制、恰當的統計分析、證據的透明度和再現性、合理的結果解釋以及各相關方達成共識。因此,在研究實踐中,要盡可能保留患者就診及隨訪等的原始數據,只有在原始數據上做數據治理,才可能產生適用于臨床科研、藥物研發及監管審批的真實世界證據。值得欣慰的是,目前越來越多的醫院和機構已逐漸重視高質量數據的產出,使其在臨床各環節盡量接近科研級標準。
 
  與此同時,2017年我國藥監部門正式加入ICH,當前,我國正在大力推行ICH規則,現已出臺多項指南文件。在《真實世界研究支持兒童藥物研發與審評的技術指導原則(試行)》中,藥監部門也明確指出要參考ICH E11(R1)指南。是否與ICH保持一致,將是決定我國真實世界研究能否行穩致遠的關鍵因素。
 
  數據聯通? 大數據造就了互聯網醫院的快速發展。對于真實世界研究,除傳統醫院外,互聯網醫院等院外的數據作用不容小覷。甚至可以說,真實世界研究相當一部分數據依賴互聯網醫院以及其他一些社會機構。尤其當前,互聯網醫院備受資本青睞,數字化診療發展日新月異,如何將互聯網醫院數據與傳統醫院數據有效聯通,形成適用于臨床研究的真實世界證據,是監管部門以及業界學界需要關注的問題。
 
  要想完成數據聯通,在數據標準相對統一的前提下,廣義上講有兩條路徑可走:一是自上而下的監管路徑,二是自下而上的行業路徑。前者需要監管部門出臺指南等相關規定,鼓勵甚至“強制”院內外數據共享與聯通;后者則需要通過協會、學會以及各院之間的自發性共享,逐漸擴大共享范圍,形成一定的數據聯通規模。


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