一種抗癌療法搞不定腫瘤?再加上一種就好了

2021-10-18

T細胞作為抵抗感染和異常細胞的“急先鋒”,也是用于抵抗癌細胞的有效工具。當下頗具潛力的嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)療法就是基于改造T細胞誕生的,它已經在血液腫瘤中取得了樂觀的治療前景。

經過特殊設計的T細胞往往能夠識別癌細胞表面的特定分子,以此增強免疫系統對腫瘤的攻擊力度。不過,當下的CAR-T療法對實體瘤的作用仍然比較有限,例如黑色素瘤患者就無法從CAR-T療法中受益。

據《生物化學雜志》的一項研究,有一種新的思路可以改善T細胞療法對實體瘤的作用。美國托馬斯·杰斐遜大學的免疫學教授Yuri Sykulev發現,CAR-T細胞想要在黑色素瘤中起作用,往往需要腫瘤有著更高的抗原水平。

Sykulev教授和同事通過改造,讓T細胞能夠識別黑色素瘤上的高分子量黑色素瘤相關抗原(HMW-MAA)。但不同品系的黑色素瘤細胞HMW-MAA的水平并不一樣。像實驗室常用的人惡性黑色素瘤細胞(A375)每個細胞能呈遞28萬個HMW-MAA分子。而一些從病人身上獲取的葡萄膜黑色素瘤細胞表面卻只有0.4萬~5.2萬個HMW-MAA分子。

測試結果顯示,只有當黑色素瘤表達高水平的HMW-MAA的時候,CAR-T才能夠發揮功效將癌細胞殺死,而如果HMW-MAA表達量很低,那么腫瘤就能夠逃過一劫。這提示研究者,如果實體瘤靶標抗原水平很低,CAR-T細胞可能很難發揮作用。

但還有一種手段似乎能在這項研究中更好地發揮作用,即工程化T細胞受體(TCR-T)療法。CAR-T細胞與TCR-T細胞最大的區別在于前者不受MHC限制,只要結合域與靶抗原結合即可激活T細胞功能。在實體瘤治療方面,可用于CAR-T細胞制備的靶點篩選困難,幾乎找不到僅在腫瘤組織表達而在正常組織不表達的靶點。

TCR-T更類似于人體中天然的T細胞,實際上,TCR-T構想最初源于TIL(腫瘤浸潤T淋巴細胞),一種天然存在于腫瘤組織中的T細胞,其能擴大靶點選擇范圍,更有效攻擊實體瘤。

Sykulev教授也設計了一批TCR-T細胞,結果發現即使TCR-T細胞靶標的抗原水平很低,甚至遠遠低于CAR-T細胞能識別抗原的臨界點水平,仍然能夠起到殺滅黑色素瘤的作用。

研究指出,在提供相同T細胞數量的情況下,CAR-T療法對靶點抗原的水平要求會更高,并且更容易受到影響。而如果使用TCR-T細胞,或許就能夠解決CAR-T療法面臨的部分困難。


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