葡萄糖敏感型胰島素智能給藥系統的研究進展

2021-11-12

糖尿病是嚴重的全球性健康問題之一, 皮下注射胰島素是糖尿病的主要藥物治療手段, 不僅給藥不便而且造成患者痛苦,此外,皮下注射胰島素還可能引起低血糖癥的潛在風險。除了口服胰島素,控釋遞藥系統通過優化藥物釋放行為和改善藥物體內動力學來提高治療效率和安全性也成為當前的熱點,其中葡萄糖敏感的智能型胰島素遞送系統引起了很大的關注。智能型胰島素遞送系統模擬內源性胰腺β細胞,在恰當的時間根據患者的血糖水平釋放出適量的胰島素發揮作用。根據葡萄糖敏感單元,智能型胰島素遞藥系統可以分為三類,葡萄糖氧化酶、刀豆蛋白A和苯硼酸。當血糖濃度發生變化時,載體結構改變或葡萄糖與胰島素競爭結合位點觸發藥物釋放。

1、基于葡萄糖氧化酶的遞藥系統

在葡萄糖氧化酶( GOx)催化條件下,葡萄糖和氧氣反應生成為葡糖酸內酯和 H2O2,然后在水性環境中葡糖酸內酯迅速水解為葡糖酸。因此,基于GOx的胰島素遞藥系統可分為pH觸發和H2O2觸發型。

pH觸發胰島素釋放系統利用GOx氧化葡萄糖時產生的葡萄糖酸,造成局部pH降低, 進而引發載體結構的變化(解離、溶脹或坍塌) ,最終導致藥物釋放。水凝膠是遞送胰島素的優良載體,但交聯劑的使用和植入不便限制了其應用。自組裝多肽水凝膠避免使用交聯劑,具有良好的生物相容性,同時具有可注射給藥的優勢。有學者開發了一種可注射的載有GOx,過氧化氫酶(CAT)和胰島素的pH敏感多肽水凝膠。GOx氧化葡萄糖引起局部pH降低,導致水凝膠中相鄰的堿性氨基酸側鏈排斥,引起發夾結構的打開和水凝膠的分解進而釋放出胰島素。將GOx物理包覆于納米粒中是最常用而簡單的方式,但是釋藥過程中GOx的損失會引起系統的葡萄糖敏感度降低。此外,與納米級粒子相比,微球可以提供更持久的藥物遞送。微針是一種患者可自行給藥的微創遞藥系統,其可以暫時插入角質層,以穿透表皮并防止對較深組織的傷害。

H2O2觸發胰島素釋放系統利用GOx氧化葡萄糖時產生的H2O2觸發胰島素的釋放。如通過交替沉積在碳酸鈣微球上構建莽草酸修飾聚烯丙基胺鹽酸鹽(SA-PAH) 和苯基硼酸修飾聚烯丙基胺鹽酸鹽(PBA-PAH) 多層膜。葡萄糖被GOx氧化產生的H2O2引起PBA-PAH的碳-硼鍵斷裂而分解。載藥微粒在0.9mg·ml﹣1葡萄糖濃度下保持穩定,在﹥1.8mg·ml﹣1葡萄糖濃度下才釋放胰島素。由交聯聚乙烯醇( PVA)凝膠組成的核-殼微針貼劑,微針的內核是4-硝基苯基4- ( 4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼 烷-2-基) 碳酸芐酯將胰島素固定在 PVA基質上,進而產生H2O2觸發釋放的行為,而外殼則加入了CAT,以減少H2O2引起炎癥的風險。當葡萄糖與GOx反應生成H2O2時,觸發內核凝膠解離釋放胰島素。該貼劑可有效降低糖尿病小鼠血糖,在2h內將血糖降低至1mg·ml﹣1, 并維持在2mg·ml﹣1達6h。此外,膠體粒子整合微針是另一種實現微針智能化的策略。

2、基于刀豆蛋白A的遞藥系統

刀豆蛋白A (Con A) 具有四個與 D-葡萄糖,D-甘露糖和多糖可逆性親和的結合位點。在1970年代,首次合成了糖基化的胰島素衍生物并將其與Con A結合,制備葡萄糖反應型胰島素遞送系統。在高葡萄糖濃度下,通過競爭性置換釋放胰島素衍生物。如由羧化支鏈淀粉和 Con A組成的可腹腔植入的葡萄糖敏感型水凝膠,通過Con A-葡萄糖結合,可實現胰島素從水凝膠的可控釋放。由Con A和支鏈淀粉共同組裝的裝載胰島素的納米粒。胰島素的包封率約為69.73%。胰島素的載藥量高達17%。納米粒在3mg·ml﹣1葡萄糖溶液中的釋放速率比在無葡萄糖的溶液中的釋放速率高2.23倍。有學者開發了一種抗性淀粉-糖蛋白復合物生物黏附載體和靶向結腸的生物黏附性口服微粒系統。Con A 與抗性乙酸淀粉酯結合,從而形成了抗性淀粉-糖蛋白復合物。該微??煽刂铺悄虿〈笫笱撬皆谡7秶鷥?4-52h。

盡管Con A型胰島素遞送系統已取得了一定進展, 但是該系統仍存在一些限制,包括其毒性,水溶性、穩定性和響應時間長。Con A 的溶解度,穩定性和葡萄糖敏感性可通過親水性聚合物的修飾加以改進,但Con A的免疫原性是阻礙其進一步應用的關鍵因素,仍有待解決。

3、基于苯硼酸的遞藥系統

與借助GOx或Con A實現葡萄糖觸發的系統相比,基于苯硼酸( PBA) 的胰島素遞藥系統具有成本較低、無免疫原性、通用性強和體內穩定性好的優勢。PBA 與含有順式二醇結構的糖類反應生成可逆的酯鍵,利用此過程中 PBA 電荷狀態的變化以及親水性和疏水性的轉換或者與含二醇化合物的競爭實現胰島素的釋放。不過PBA 的pKa( 約9.0) 高于生理pH, 導致PBA在體內聚集,PBA 與葡萄糖的相互作用減弱,從而限制了其葡萄糖敏感性。目前主要采用兩種策略方法來解決此問題。一是開發PBA 與其他單體組合的聚合物,使其在生理條件下更好地與葡萄糖相互作用。二是使用含有可與硼原子配位的羧基聚合物來修飾 PBA。根據觸發藥物釋放機制,可將 PBA 型的胰島素遞藥系統的分為溶脹、降解和競爭三種類型。

基于溶脹機制的 PBA 型胰島素遞藥系統通常將胰島素加載到水凝膠網絡上或包裹在水凝膠內部,當環境中葡萄糖濃度增加時,凝膠溶脹,凝膠篩網尺寸變大,從而釋放藥物?;诮怆x機制的 PBA 型胰島素遞藥系統是利用葡萄糖與苯基硼酸反應引起載體結構坍塌而釋放藥物。與基于溶脹的系統相比,載體解離的遞藥系統葡萄糖靈敏度更高,同時,載體解離后更容易從體內排出?;诟偁幍?PBA 智能型胰島素遞藥系統的原理是當環境中葡萄糖濃度增加時,葡萄糖與藥物競爭同一結合位點或產生可以占據藥物結合位點的物質以釋放藥物。

另外,為了增強 PBA 系統的葡萄糖敏感度,有研究將GOx和 PBA 結合使用。GOx 氧化葡萄糖時產生的H2O2會加速 PBA 在體內降解,此外GOx的引入也會增強系統的葡萄糖敏感度。如有學者開發了聚(丙烯酰胺基苯基硼酸) /海藻酸鈉納米粒。環硼酸鹽可與葡萄糖反應,導致其分解并形成親水性苯基硼酸酯-葡萄糖復合物。葡萄糖氧化產生的H2O2進一步將環硼酸鹽氧化為苯酚并破壞碳-硼鍵。此外,在GOx催化葡萄糖向葡萄糖酸的轉化過程中,局部pH降低,苯基硼酸酯鍵進一步分解,這三種破壞作用導致納米粒觸發藥物釋放行為。給糖尿病小鼠皮下注射該納米粒后,其血糖在 0.5h內降到正常水平,并可維持至少14h。

安全有效的胰島素遞藥系統有望增強藥物治療效果、提高患者生活質量。葡萄糖敏感型遞藥系統可提供與患者的代謝需求相匹配的胰島素,有效地治療高血糖癥,同時防止低血糖癥狀的發生?;?GOx,PBA 或Con A的葡萄糖敏感型胰島素遞藥系統的研究取得了一定的進展,在不增加低血糖風險和減輕患者負擔的情況下提供了血糖智能控制的希望。不過,葡萄糖敏感型胰島素遞送系統仍面臨著諸多挑戰。首先,潛在的生物相容性問題。GOx、Con A 和 PBA 在為遞藥系統帶來葡萄糖響應性的同時,其生物相容性也成為了巨大挑戰,特別是以注射給藥的制劑。其次,藥物控釋的問題。目前,葡萄糖敏感型藥物傳遞系統均可以在模擬的高血糖條件下實現藥物的有效釋放,但大部分系統在正常血糖濃度下仍存在5%-80%不同程度的胰島素釋放。如何進一步減少低血糖濃度時藥物的釋放量仍需重點關注, 尤其是基于載體解離型胰島素遞送體系,其載體的解離均是不可逆性。最后,葡萄糖響應速度的問題。葡萄糖響應速度的問題限制了智能型胰島素遞藥系統的發展。多刺激響應結合的智能型遞藥系統的研究仍需加強。


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