研究揭示導致1型糖尿病的細胞元兇!有望開發出更好的治療方法

2021-12-06

對免疫學家來說,1型糖尿病等自身免疫性疾病是癌癥的對立面。在前者中,免疫系統進入超速狀態,以無情的方式攻擊身體自身的器官,最終導致疾??;而在癌癥中,免疫系統會停止工作,無法發動攻擊來阻止癌癥的形成。

為什么免疫系統在這兩種情況下的表現如此不同?沒有人知道。

這貌似有點遙不可及。為了追求這個雄心勃勃的研究項目,Schietinger博士在2017年獲得了美國國立衛生研究院(NIH)主任創新獎。該項目成為Schietinger博士的研究團隊(包括Schietinger團隊的博士生Sofia Vaccarino Gearty)以及威爾康乃爾醫學院的科學家Doron Betel、Friederike Dündar和Paul Zumbo之間的合作努力。

如今,四年過去了,研究結果出來了。這些研究人員報告說,自身反應性T細胞繼續戰斗的能力取決于一群干細胞樣T細胞(stem-like T cell),后者永遠地重新補充自身反應性T細胞的庫存。這種類型的干細胞樣T細胞以前從未在自身免疫性疾病中觀察過,他們認為它可能對改善自身免疫性疾病和癌癥的治療有著重要的意義。相關研究結果于2021年11月30日在線發表在Nature期刊上,論文標題為“An autoimmune stem-like CD8 T cell population drives type 1 diabetes”。

在小鼠中構建糖尿病模型

1型糖尿病是由身體開始產生特異性識別和殺死胰腺中分泌胰島素的β細胞的T細胞引起的。當80%或更多的β細胞被殺死時,身體就不能再調節血液中的葡萄糖水平,從而導致糖尿病。

為了探索是什么使1型糖尿病變得獨特,這些作者轉向了一種1型糖尿病小鼠模型,該模型密切反映了該疾病患者的情況。他們使用一種技術來標記識別和殺死β細胞的殺傷性(CD8)T細胞。這使得他們能夠看到這些T細胞的來源和去處。然后,他們在小鼠體內對這些T細胞進行了超過30周的跟蹤。

像所有的免疫細胞一樣,CD8 T細胞通過淋巴管在體內游走,淋巴管定期與充當“倉庫”的淋巴結相交,免疫細胞在淋巴管中遇到來自微生物或癌癥等潛在威脅的標志物(稱為抗原)。然后,T細胞從這些淋巴結進入組織,在那里進行攻擊。就糖尿病患者的自身反應性T細胞而言,這些T細胞從胰腺附近的淋巴結進入胰腺本身,在那里它們找到并殺死β細胞。

通過密切研究這些T細胞的旅程,這些作者能夠看到淋巴結中的T細胞與那些最終進入胰腺的T細胞相比有一些獨特的特性。特別是,淋巴結中的T細胞具有標志物,表明它們是干細胞。胰腺中的T細胞則沒有這些標志物。他們還注意到其他一些奇怪的現象。T細胞在胰腺中并沒有持續很長時間。相反,它們殺死了一些β細胞,然后它們自己也死了。但是,一群新的自身反應性T細胞不斷來到胰腺,取代那些死亡的T細胞。

對科學家們來說,這表明淋巴結中的T細胞充當干細胞(即干細胞樣T細胞)持續再生胰腺中的自身反應性T細胞。這也為長期以來的難題---為什么自身反應性T細胞不會像腫瘤特異性T細胞那樣被耗盡---提供了答案:它們在不斷地被替換。事實上,正是自身反應性T細胞的不斷替換構成了糖尿病的自身免疫性疾??;如果T細胞不被替換,它們將無法導致疾病,因為它們死得太快了。

只有少數細胞是致病所必需的

這就是似乎正在發生的事情。但為了證實干細胞樣T細胞是導致疾病的原因,這些作者做了另一項實驗。他們將少數這樣的干細胞樣T細胞轉移到一只新的小鼠身上,并觀察這只小鼠是否患上糖尿病。果然,只要轉移10個這樣的干細胞樣T細胞,就足以導致這只小鼠患上糖尿病。不僅如此,而且從這種新患糖尿病的小鼠身上轉移少量這樣的干細胞樣T細胞到第三只小鼠身上,就足以使后者患上糖尿病。如此反復,這項實驗持續了七個多月。

相比之下,將數十萬個胰腺T細胞轉移到一只新的小鼠身上,并不能引起糖尿病。這就表明這種干細胞樣T細胞群體是導致該疾病的關鍵。

接下來,他們問道,如果T細胞無法遷移到胰腺中,會發生什么情況。這些作者知道有一種藥物能阻止T細胞從淋巴結遷移出來。當他們給他們的小鼠服用這種藥物時,這些小鼠免受糖尿病的影響---可能是因為胰腺中死亡的T細胞無法被新的T細胞取代。

這種干細胞樣T細胞群體以前從未被發現與1型糖尿病有關,Schietinger博士認為這可能也是其他自身免疫性疾病的一個特征。


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