后來者居上:“一代藥王” 阿托伐他汀的成長之路

2021-12-29

01 發現與發展

要了解阿托伐他汀,那我們首先需要了解膽固醇的發現史。1816年,法國人Cherzeul率先把在膽結石中發現的一種具有脂類性質的物質命名為膽固醇。1841年,俄國Vogel證實動脈血管壁粥樣硬化斑塊中存在膽固醇。但此時,人們仍不知道膽固醇是引起動脈血管壁粥樣硬化的罪魁禍首。1910年,被稱為“類固醇之父”的德國阿道夫·溫道斯(Adolf·Windaus)在研究人體尸體解剖標本中的膽固醇時,最早發現動脈粥樣硬化與膽固醇異常升高有關。1913年,俄國病理學家阿尼茨科夫(Anitschkow),通過給家兔喂養高膽固醇飲食,從而成功了建立了世界上首個動脈粥樣硬化動物模型,也間接證明了阿道夫·溫道斯的發現。

動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)是冠心病、腦梗死、外周血管病的主要原因。脂質代謝障礙為動脈粥樣硬化的病變基礎。那膽固醇的合成與代謝是如何進行的呢?

關于膽固醇的代謝與合成的研究均獲得過諾貝爾獎。1974年,美國科學家Goldstein和Brown以純合子型FH(家族性高膽固醇血癥)患者的皮膚成纖維細胞為對象,發現了細胞膜表面有高親和力的LDL(低密度脂蛋白,膽固醇的一種存在形式)受體。他們也因為發現膽固醇代謝機制獲1985年諾貝爾生理學或醫學獎 。

1942年,布洛赫成功地發現了膽固醇生化合成的全過程。這是一套從一個名為“乙酰輔酶 A”的原料開始的、擁有30多步酶催化反應的復雜系統。該過程在肝臟里進行著,其精巧與復雜程度簡直令人目眩神迷!最終,布洛赫和發現膽固醇合成的原料——乙酰輔酶A的德國科學家費奧多?呂南(Feodor Lynen)共享了1964年的諾貝爾生理學或醫學獎。

進行藥物研發時,科學家都是在膽固醇生成途徑中尋找靶點。

1959年,Max-Planck研究所首先發現了HMG-CoA還原酶;20世紀60年代,Siperstein等證明HMG-CoA還原酶的功能是催化HMG-CoA轉化為MVA,抑制該酶的活性會有效減少膽固醇的生物合成,進而降低血漿膽固醇。我們通俗說的他汀類藥物就是指HMG-CoA還原酶抑制劑。羥甲基戊二酸酯(HMG-CoA)是水溶性的,當抑制HMG-CoA還原酶時,存在分解代謝途徑的替代途徑,不會造成積累毒性。因此,HMG-CoA還原酶是一個極好的靶點。

1971年,就職于日本三共公司的微生物學家遠藤章(Akira Endo),在桔青霉的發酵液中發現了對HMG-CoA還原酶具有強大抑制作用的天然產物——美伐他汀。他們確證了美伐他汀結構由六氫萘環骨架和β-羥基-δ-內酯兩部分組成,其中內酯環開環后為3,5-二羥基庚酸側鏈,是3-甲基3,5-二羥基戊酸(MVA)的結構類似物,所以美伐他汀通過競爭性阻斷HMG-CoA還原酶而發揮抑制作用。

1979年,默沙東在土曲霉的發酵液中提純了HMG-CoA還原酶的有效抑制劑——后來命名為洛伐他汀。1982年在美國完成臨床試驗。1987通過FDA審批,成為第一種上市的他汀類藥物,商品名為美降脂 (Mevacor)。

早在美降脂尚未上市的上世紀80年代中期,默克公司已經開始著手開發另一種降脂藥物——后來于1992年初在美國上市、商品名為舒降之(Zocor)的辛伐他?。⊿imvastatin)片。

02 阿托伐他汀

1985年,Bruce Roth首次合成了阿托伐他汀鈣,隨后被輝瑞公司收購,并將商品命名為立普妥。在被首次人工合成后,阿托伐他汀又經歷了一系列的發展,包括針對合成工藝的改良、針對適應癥的積極探索、針對副作用的改良,以及市場的拓寬、仿制藥的誕生等等。

立普妥中的阿托伐他汀鈣是兩分子阿托伐他汀通過Ca連接而成的化合物,其優點是在體內的藥效維持時間更長,但仍需解離成阿托伐他汀發揮作用。因此,對該藥物合成路徑的改良,主要集中在針對阿托伐他汀單分子合成的改良。自Bruce Roth后,阿托伐他汀的新合成路徑不斷的被開發出來,僅僅以起始原料計就有多種分類:包括以2-(4-氟苯基)-2-溴-乙酸乙酯為起始原料、以阿托伐他汀醛為起始原料、以苯乙酸為起始原料、以L-纈氨酸為起始原料等等,也包括以廉價易得的(R)-2-氯甲基代環氧乙烷為原料以避免雷尼鎳危險性的合成路徑。

在適應癥的拓寬方面,阿托伐他汀也表現得非常好。我們知道,阿托伐他汀最初只是一味降血脂藥,可以通過降低肝臟的生物合成降低體內的膽固醇。但除了降脂功能外,阿托伐他汀還起到抑制血管平滑肌的增殖、遷移及促進其凋亡的作用,能夠改善患者的血流變及血液黏度,從而改善心功能、血管內皮功能及凝血功能,臨床上還可以用來預防冠心病和心衰等多種疾病,作用可謂廣泛。

近年來,有研究指出阿托伐他汀具有抑制腫瘤細胞的增殖、促進腫瘤細胞的分化及凋亡, 影響細胞周期及分子信號傳導等作用,且不良反應較常規的化療藥物小,有望將阿托伐他汀用于腫瘤的治療。以p53基因為例,在2016年Nature Review Cancer上一篇綜述詳細的介紹,一條由p53基因控制的信號通路——甲羥戊酸途徑(MVP),與他汀降脂通路完美重合。野生型p53基因能在早期抑制肝癌的發生,在這個抑癌程序啟動的過程中,MVP受到p53的嚴格控制。p53基因突變可上調MVP,從而增加癌細胞侵襲性。MVP途徑既是p53基因的重要下游通路,也是體內膽固醇合成前體的重要來源。研究表明,他汀類藥物在抑制MVP、降低膽固醇水平的同時,也能抑制p53突變型對MVP的上調,從而抑制癌細胞侵襲性。

03 藥理學與藥代動力學

在討論阿托伐他汀的藥理之前,有必要闡述一下研究背景:脂肪運輸過程中膽固醇的轉化和積累。背景研究表明,低密度脂蛋白(LDL)是導致膽固醇在血管壁上累積,引發心血管疾病的元兇。與之相反的是,高密度脂蛋白(HDL)則能夠去除血管壁上的膽固醇,并將其運輸到肝臟吸收處理。

從背景中可以看出,抑制LDL膽固醇的生成,就能起到降低血脂,從而降低心血管疾病風險的效果。研究表明,HMG-CoA還原酶是膽固醇生物合成中的限速酶(多步生物化學反應中決速步驟的催化酶)。這一步,是HMG-CoA還原酶催化HMG-CoA轉化為MVA(3-甲基-3,5二羥基戊酸)。

他汀類藥物的作用機理與該反應密切相關。他汀類藥物的3,5-二羥基酸側鏈能與HMG-CoA還原酶結合,抑制HMG-CoA還原酶與HMG-CoA的結合,從而抑制膽固醇的合成。他汀類藥物的3,5-二羥基酸側鏈部分的取向和鍵合相互作用與HMG-CoA的結合作用非常相似。大量氫鍵作用和離子對的存在導致蛋白質和他汀類3,5-二羥基酸側鏈部分之間的電荷和形狀互補,產生較強的結合能力。

與酶結合時,他汀類藥物的疏水環處于一個狹窄的疏水袋中。酶蛋白質的疏水袋與他汀類藥物的疏水環通過范德華力結合。阿托伐他汀的疏水基團和其他他汀類藥物相比,比較明顯的特征是其酰胺鍵的羰基能與Ser-565位點通過氫鍵結合,同時具有2型他汀類藥物的共性:氟苯的氟原子與Arg-590位點的胍基產生強烈的極性作用。這些作用使得阿托伐他汀的疏水基同樣能與酶緊密結合。

另外,阿托伐他汀的藥代動力學(ADME)也已經得到了比較充分的研究。

吸收上,口服阿托伐他汀會迅速吸收,達到最大血漿濃度(Tmax)大約需要1至2小時。藥物的絕對生物利用度約為14%。此外,阿托伐他汀與食物一同服用,或者在晚上服用時,吸收率都會有一定程度降低;

分布上,阿托伐他汀的平均分布量約為381L。它與蛋白質高度結合(≥98%),研究表明它很可能分泌到人乳中;

代謝上,阿托伐他汀的代謝主要是通過細胞色素P450 3A4羥基化來形成活性的鄰羥基和對羥基羥基代謝產物,以及各種β-氧化代謝產物。鄰羥基和對羥基代謝產物占全身HMG-CoA還原酶活性的70%。鄰羥基代謝物通過葡萄糖醛酸化作用進行進一步的代謝;

排泄上,阿托伐他汀主要通過肝膽汁排泄消除,尿中回收率不到2%,沒有發現任何肝腸循環。阿托伐他汀的消除半衰期約為14小時。阿托伐他汀還是腸P-糖蛋白外排轉運蛋白的底物,在藥物吸收過程中將藥物泵回腸腔。

04 專利與市場

談及阿托伐他汀的專利問題,其中最具影響力的阿托伐他汀產品當屬輝瑞公司的立普妥了。立普妥能取得驕傲成績,療效和營銷十分重要,但同樣離不開輝瑞公司的專利布局。1996年12月7日,輝瑞公司向FDA提交的立普妥新藥申請正式獲批;2011年底,阿托伐他汀化合物專利權到期,但由于輝瑞公司早從化合物、中間體、組合物、制備方法、晶型等不同角度,申請了一系列專利,為立普妥構建了嚴密的專利保護網,因此仍能在一定程度上延長相關產品的保護期限。2011年,立普妥化合物專利到期,然而其晶型專利需到2016年才到期,成為最初輝瑞保護其產品的核心專利之一。

這種多主題、多層次的專利保護布局,有效延長了其專利技術的保護周期,值得我國藥企借鑒。從不同角度對企業研發的藥品進行專利保護,不僅有利于有效且充分地保護技術成果,也可以延長企業對技術成果的整個專利保護期,充分享有專利保護期內藥品銷售市場的獨占性,使收益最大化。

作為目前世界上頂級調脂藥物,阿伐他汀自1998年以來取得了優異的業績。立普妥(阿托伐他汀鈣片)在上市的當年即占據了新調脂藥處方藥20%的市場份額;從2004年起,連續多年銷售額超過100億美元;隨著各種他汀類通用名藥在世界各國陸續上市,這表明他汀類藥物有強大的市場生命力。這份成功不只來源于前期各項研究的完美結果,后期商業策略也很重要。

III期臨床的時候華納公司認識到自身在市場推廣方面能力的不足,選擇和輝瑞合作,以900億美元價格被輝瑞收購。在輝瑞介入下,阿伐他汀連續多年保持了良好的銷量。

為了更閃電般的占有市場,輝瑞在上市時還做了一個市場調研,發現競爭對手疏忽了一個該藥物的賣點:醫生推薦的處方是高劑量他汀,一般都在20-40mg之間,這個發現使輝瑞向FDA申請立普妥低起始劑量。立普妥在上市前,臨床研究已經發現10mg的劑量就有降脂療效,于是FDA批準了立普妥10-80mg的劑量范圍。這一點是非常明智的,醫生們在批文上看到立普妥最高劑量可以用到80mg,那么10mg無疑是安全的,這解決了醫生一直以來對他汀安全性的顧慮。

當時輝瑞的市場部還調整了定價策略,通過市場分析,以及對醫生和醫療機構的調研,使得立普妥的定價比默沙東的辛伐他汀低了近一半。立普妥具有降脂效果更好、價格更親民、更易被消費者接受等優點。同時輝瑞加強對一線醫藥代表的培訓,使他們可以準確把握患者以及醫生等人群的市場。立普妥的銷售團隊帶著樣品,多次拜訪心血管醫生和家庭醫生,并且抓住立普妥小劑量藥效等同于競爭藥品高劑量藥效這一優點,讓醫生解除了對立普妥安全性的顧慮。

綜上,在完善的專利布局和杰出的商業策略的支持下,世界一代暢銷名藥阿托伐他汀的成功推動了血脂下調及其他多種適應癥的巨大發展。當然,現在原研藥專利期滿,也促進著藥物降價和國內研究的迅速發展,推動著市場的長足跨越。


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