制劑 | 藥物新劑型與新技術在中藥制劑中研究進展

2021-02-09

中藥是我國醫學體系的一個特色和優勢,中藥成分的復雜性決定了中藥制劑的復雜性。隨著中藥活性成分分離和提取技術的發展,許多中藥中的活性單體被確認, 近年來,藥物新劑型及新技術不斷出現,如納米粒、聚合物膠束及前體脂質體等,將這些技術應用于開發更為安全、有效、穩定的中藥活性單體制劑,有利于提高中藥制劑的技術含量,推進中藥制劑現代化進程。

01

納米粒

納米??煞譃楣羌軐嶓w型的納米球和膜殼藥庫型的納米囊兩種,主要以低毒、無副作用、生物相容性好的高分子化合物作為載體材料,主要包括天然高分子化合物如殼聚糖與清蛋白等;和人工高分子化合物如丙烯酸樹脂、聚丙交酯乙交酯等;還有無機材料如金納米粒與磁性納米粒等。納米粒將藥物包含在內,并控制其釋放能力,具有緩釋的效果。

利用沉淀法研制出穿心蓮內酯丙烯酸樹脂納米球,進行藥代動力學實驗結果表明,納米球相對生物利用度提高了121.53%,并且達峰時間縮短了近4倍,藥物清除率降低了近2.2倍;采用乳化/揮發法制備了丹參酮聚乳酸納米粒用于治療肝癌,大鼠體內藥代動力學試驗數據顯示,與對照組相比,注射丹參酮納米粒后,丹參酮的消除半衰期顯著延長,其體內平均滯留時間由2.585h延長到6.003h,藥物清除減慢,組織分布實驗顯示丹參酮在腫瘤組織中濃度最高,其次是在肝組織中,表明納米??梢员粍影邢蛴谀[瘤組織。

02

聚合物膠束

聚合物膠束是以兩親性的高分子化合物為載體的新劑型。在水溶液中,兩親性高分子化合物的親水基和疏水基可自發的進行有序排列,構成外部親水內部疏水的"核-殼"結構的膠束,將藥物包裹在膠束的內核中。高分子化合物臨界膠束濃度更低、膠束結構更為穩定,更適合作為難溶性 藥物的載體,是目前研究的較為熱門的藥物傳遞系統。

羥喜樹堿中的內酯環是關鍵的活性官能團,在pH值影響下,內酯環容易開環導致活性降低。將羥基喜樹堿載入聚合物膠束中,靜脈注射于家兔體內,結果顯示膠束結構可避免羥基喜樹堿開環,有助于提高藥物穩定性;紫杉醇水溶性差,用藥后易被小腸上皮細胞的P糖蛋白轉運出細胞,因此口服制劑的開發難度較高。將紫杉醇制備成膠束,可以明顯的減輕P糖蛋白對藥物的外排作用,同時膠束的親水外殼可粘附在腸道細胞上,延長藥物在胃腸道停留的時間。

03

自微乳

自微乳是由油、表面活性劑和助表面活性劑組成的固體或液體制劑。自微乳制劑對藥物增溶能力強,能夠以液體形式制成軟膠囊,也可以與固體材料混合制備成微丸、片劑、滴丸等。該類制劑制備工藝簡單,無需特殊設備,適合工業生產。

將制備的齊墩果酸自微乳制劑在4℃下存放3個月,其理化性質和含量均沒有顯著變化,穩定性好;長春西汀在水溶性極差且"首過效應"明顯,以中鏈甘油三酯和油酸作為油相,聚氧乙烯蓖麻油作為表面活性劑,Transcutol P作為助表面活性劑,將長春西汀溶解其中得到澄清透明的長春西汀自微乳制劑。實驗表明,長春西汀自微乳3h溶出度達到68.45%,是長春西汀片的2.9倍,長春西汀粉末的3.4倍。藥代動力學結果顯示,長春西汀自微乳每個時間點下的血藥濃度均高于對照組。

04

原位凝膠

原位凝膠是一類以溶液狀態給藥后,能在用藥部位立即由液態轉化成半固體凝膠的制劑,有溫度敏感型、離子敏感型和pH敏感型等原位凝膠。原位凝膠具有較好的生物黏附性,有助于增加藥物在病灶的滯留時間。其三維網狀結構可將藥物束縛其中,從而控制藥物釋放,延長藥物作用時間,并且給藥途徑廣泛,可通過皮膚、眼、鼻、口以及直腸給藥,避免首過效應,是一種在緩釋、控釋及脈沖釋放等給藥系統中應用前景廣闊的新型藥物劑型。

制備小柴胡溫度敏感型原位凝膠,經過鼻腔進行給藥后,凝膠在鼻腔溫度下由液體快速轉變為半固體凝膠形態,可以持續24h發揮藥效,遠高于小柴胡溶液(4~6h);制備pH敏感型黃芩苷眼用原位凝膠劑,在室溫條件下是液體,在生理條件下發生膠凝形成凝膠,采用家兔自身對照法考查凝膠的刺激性和眼內滯留時間,結果顯示原位凝膠對眼睛無刺激作用且顯著延長了藥物在眼部的滯留時間。

05

前體脂質體

前體脂質體是脂質體的前體形式,可分為固體型和液體型兩種。雖然同樣以磷脂為主要輔料,但其本身無微粒分散特征,在使用時在水中才會形成傳統的脂質體混懸液,因此前體脂質體可以有效解決傳統脂質體存在的藥物滲漏、粒子聚集、磷脂氧化水解等穩定性問題,具有更高的穩定性,為一種具有開發前景的新型脂質體技術。

采用固體分散法制備固體型水飛薊素前體脂質體,其在水中可自發的分散成脂質體混懸液,脂質體粒徑分布均勻,包封率可達到92.56%。在40℃下放置3個月,前體脂質體固體顆粒沒有結塊,粒徑和包封率沒有顯著變化。藥代動力學結果表明,水飛薊素前體脂質體的生物利用度明顯高于口服水飛薊素混懸液;將難溶性 藥物川陳皮素與脂質體膜材按比例溶于分散介質中制成澄明的液體型前體脂質體,加水稀釋后可自發形成脂質體混懸液,制備工藝簡單,大鼠體內藥代動力學結果表明,川陳皮素前脂質體的生物利用度顯著提高,且在體內的清除率下降,平均滯留時間延長。

06

前體藥物技術

前體藥物技術是指將具有藥理活性的母體藥物,導入到另一種載體基團形成一種新的化合物,這種化合物會在人體中經生物轉化釋放出母體藥物而發揮療效。有些中藥活性單體分子結構復雜,水溶性和脂溶性都較差,僅通過物理手段難以使藥物獲得理想的溶解性和釋放度。因此通過化學結構修飾的方式將中藥活性單體制備成前體藥物,受到中藥制劑現代化研究的廣泛關注。

用水溶性聚合物PEG合成喜樹堿前體藥物,修飾后,喜樹堿前體藥物的溶解度得到有效改善;用PEG修飾鬼臼毒素得到鬼臼毒素前體藥物,水解后可緩慢釋鬼臼毒素,比原藥具有更好的抗癌活性;紫杉醇與兩親性聚合物PLGG-PEGPLGG以酯鍵共價結合制成前體藥物,結果紫杉醇的水溶性顯著提高且不存在泄露和突釋現象,不影響抗癌活性。

藥物新劑型和新技術在中藥制劑的應用方面剛起步,目前大部分仍停留在實驗階段,能投入臨床應用的不多,多數是以天然單一有效成分為原料藥物。但是藥物新劑型和新技術的引入可以有效的改善傳統中藥制劑中的缺點,提高中藥制劑的安全性、有效性和穩定性,利于開發出既具有傳統特色又與現代制劑技術相適應的中藥制劑。


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